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藥品GMP認證現(xiàn)場檢查報告標準
企業(yè)名稱 |
XXXX藥業(yè)有限公司 |
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認證范圍 |
小容量注射劑(抗腫瘤)、凍干粉針劑 |
建議證書有效期 |
5年 |
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檢查時間 |
2011-12-17至2011-12-20 |
申請書編號 |
GMPXXXX |
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檢查依據(jù) |
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂) |
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陪同部門 |
XXX省食品藥品監(jiān)督管理局 |
陪同人員 |
XXXX |
職務 |
調(diào)研員 |
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綜合評定: 一、檢查的情況專述: 按照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心的安排,由XXX、XXX、XXX等人組成的檢查組于2011年12月17日至20日對XXX藥業(yè)有限公司綜合制劑車間二樓小容量注射劑(抗腫瘤)、凍干粉針劑生產(chǎn)線進行了GMP認證現(xiàn)場檢查,XXX省食品藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管處XXX為觀察員。 XXX藥業(yè)有限公司成立于1998年,前身為XXX有限公司,隸屬于XXX,公司于2007年兼并同隸屬于XXX的XXXXX制藥工業(yè)有限公司后,更名為XXX藥業(yè)有限公司。公司位于XXXX,占地面積28000㎡,建筑面積17000㎡。有小容量注射劑(含抗腫瘤)、凍干粉劑、原料藥(XXX)、片劑、硬膠囊劑等生產(chǎn)范圍,小容量注射劑共有XXX等15個品種26個藥品批準文號,其中XXX注射液、羥XXX注射液等二個品種為抗腫瘤產(chǎn)品,凍干粉劑共有16個品種26個藥品批準文號,其中有三個品種為生化藥品,上述品種均通過XXX省食品藥品監(jiān)督管理局組織的處方與工藝核查。 該公司綜合制劑車間共有二層,其中一層有凍干粉針劑與小容量注射劑二條生產(chǎn)線,于2007年通過GMP認證;此次申請認證的小容量注射劑(抗腫瘤)與凍干粉針劑二條生產(chǎn)線為2010年經(jīng)當?shù)厮幈O(jiān)部門批準后在綜合制劑車間二層新建的生產(chǎn)線。 該公司現(xiàn)有員工225人,其中醫(yī)藥及相關專業(yè)技術人員77人,中級以上職稱24人;大專以上學歷人數(shù)占總?cè)藬?shù)的57%。 此次申請認證的兩條生產(chǎn)線目前各試生產(chǎn)了一個品種,分別為:XXX注射液、注射用XXX。 根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)及其附錄1和附錄3的規(guī)定,基于風險管理的原則,結(jié)合該公司申請認證劑型的特點,檢查組以生產(chǎn)工藝、無菌保證及清潔驗證、產(chǎn)品滅菌為主線,制訂了檢查計劃、清單,重點對質(zhì)量管理體系、廠房設施設備、工藝用水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、產(chǎn)品工藝驗證、無菌操作等進行了檢查,對現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項目進行了風險評估。 檢查組檢查了該公司原輔料庫、包材庫、成品庫、毒性藥品原料及成品庫、凍干粉針劑生產(chǎn)線、小容量注射劑生產(chǎn)線(抗腫瘤)及公用工程(制水、空氣凈化)系統(tǒng)、中心化驗室、動物房等,并與有關人員進行交流,查看了相關管理制度、文件和記錄。 現(xiàn)場檢查動態(tài)生產(chǎn)工序包括:小容量注射劑生產(chǎn)線(抗腫瘤)——XXX注射液(規(guī)格為10ml,批號為20111201)洗瓶、配制、灌裝、滅菌、燈檢、包裝。凍干粉針劑生產(chǎn)線——注射用XXX(規(guī)格為20mg,批號為20111206)洗瓶、配制、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝。 檢查組抽取了XXX注射液(規(guī)格為10ml,批號為20111001、20111002、20111003)、注射用XXX(規(guī)格為20mg,批號為20111011、20111015、20111020) 的批生產(chǎn)記錄和檢驗記錄。 檢查組重點核查了該公司藥品GMP的執(zhí)行情況、生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、公用工程系統(tǒng)的日常監(jiān)測情況、偏差處理、驗證以及標準操作規(guī)程的執(zhí)行情況,檢查了當前的生產(chǎn)工藝與原注冊批準工藝的一致性及變更等。 二、情況匯總評估: (一)質(zhì)量管理 該公司建立了較為完善的質(zhì)量管理體系,制定了“XXX”的質(zhì)量方針和“XXX”的質(zhì)量目標,實行了質(zhì)量受權人制度。 該公司已初步建立并開始實施質(zhì)量風險管理,涉及范圍包括偏差、變更、驗證、供應商審計等方面。將風險等級進行分類并排序,設立了風險點,經(jīng)風險評估后采取相應措施降低高風險項目風險。 (二)機構(gòu)和人員 該公司建立了與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理相適應的管理機構(gòu),涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料儲運、設備、銷售、人員管理及培訓等部門和崗位,有較完善的組織機構(gòu)圖。質(zhì)量保證部獨立設置,下設中心化驗室與質(zhì)量監(jiān)督室,由企業(yè)負責人與質(zhì)量副總直接領導,同時質(zhì)量副總兼任質(zhì)量受權人。 該公司企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、生產(chǎn)負責人及其他關鍵崗位人員的資質(zhì)與管理經(jīng)驗基本符合要求。其中總經(jīng)理XXX畢業(yè)于XXX工業(yè)大學,企業(yè)管理專業(yè),碩士,高級工程師,從藥17年;質(zhì)量負責人XXX畢業(yè)于XXX藥學院藥學專業(yè),本科,從藥38年;生產(chǎn)負責人XXX畢業(yè)于XXX醫(yī)學院化學制藥專業(yè),本科,從藥24年。 該企業(yè)質(zhì)量負責人(質(zhì)量受權人)2010年4月由XXX變更為XXX,同時生產(chǎn)負責人由XXX變更為XXX;質(zhì)量部門負責人2011年4月由XXX變更為XXX,同時生產(chǎn)部門負責人由XXX變更為XXX。 該公司人員培訓管理文件基本齊全,制訂了年度培訓計劃,能夠針對不同的崗位職責、設備操作規(guī)程等開展針對性培訓。對醫(yī)療用毒性藥品生產(chǎn)涉及到的生產(chǎn)、檢驗、儲運等相關人員進行了安全防護要求等方面的專門培訓。該公司每年組織全體員工進行身體健康檢查,建立了健康檔案;但該公司培訓檔案歸檔不全,培訓效果評價不充分,部分員工培訓效果不好。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。 (三)廠房設施 該公司廠區(qū)設有專門的人流、物流通道,生產(chǎn)區(qū)與辦公區(qū)分開,總體布局較合理。 倉儲區(qū)設有原輔料庫、成品庫、包材庫、標簽庫、不合格品庫、退貨庫、取樣間等;其中毒性藥品原料庫、成品庫、退貨庫、不合格品庫、瓶簽等專庫或?qū)9翊娣?,雙人雙鎖管理;同時,企業(yè)根據(jù)物料的儲存條件又分別設置常溫庫、陰涼庫、低溫冰箱等。 該企業(yè)兩條生產(chǎn)線分別設有獨立的空氣凈化系統(tǒng),其中凍干粉針劑生產(chǎn)線有三組空調(diào)分別對應B、C、D三個區(qū)域,小容量注射劑生產(chǎn)線有兩組空調(diào)分別對應C、D二個區(qū)域;綜合制劑車間共用一套純化水、注射用水制備系統(tǒng),純化水由飲用水經(jīng)機械過濾器、活性炭過濾器、二級反滲透后制備,注射用水經(jīng)五效蒸餾后制備,并在70℃以上保溫循環(huán),同時在線監(jiān)測總有機碳。 生產(chǎn)區(qū)域包括: 1.小容量注射劑生產(chǎn)線:為抗腫瘤注射液專用生產(chǎn)線,其中D級區(qū)包括有洗瓶、稱量、濃配等工序,C級區(qū)包括有灌裝、稀配、器具清洗與存放、潔具清洗與存放等工序或功能間,在線監(jiān)測灌裝區(qū)懸浮粒子。 2.凍干粉針劑生產(chǎn)線:為化學藥品專用生產(chǎn)線。其中理瓶、洗瓶、洗塞、稱量在D級區(qū),洗蓋、配制在C級區(qū),灌裝、加塞、凍干、軋蓋在B級背景下的A級區(qū)進行。在灌裝全過程進行沉降菌監(jiān)測,在線監(jiān)測灌裝間的懸浮粒子。 該公司制訂了廠房、設施的使用、維護、保養(yǎng)管理文件,對新建廠房進行了確認與驗證,對空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)進行了驗證與再驗證,開展了日常監(jiān)測,對潔凈室定期進行清潔及消毒滅菌。 中心化驗室設有理化檢驗室、一般儀器室、精密儀器室、標化室、毒性藥品檢驗室、藥理室、動物室、留樣室、微生物檢測室等(包括無菌檢驗、陽性對照、微生物檢驗、生測室)。 但該公司倉庫較分散。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、現(xiàn)場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。 (四)設備 該公司關鍵設備包括: 1.小容量注射劑生產(chǎn)線——濃配罐2個、稀配罐3個、立式超聲波清洗機(AQCL80)1臺、隧道式滅菌干燥機(KSZ620/43)1臺、安瓿灌封機(AGF8)1臺、水針檢漏滅菌柜(OSR-CK-2.5)1臺、脈動真空滅菌器(OSR-MD-0.24 、OSR-MD-0.8)2臺、干熱滅菌柜(SGM-0.64)1臺、貼簽機一臺等。 2.凍干粉針生產(chǎn)線——100L配液罐1個、150L配液罐1個、;立式超聲波清洗機(KQCL60)1臺、冷卻段在線滅菌干燥機(KSZ620/60-M)1臺、全自動濕法氣沖式膠塞清洗機(KJQS-4ES)1臺、直線式灌裝加塞機(KGS10-X3)1臺、凍干機(9.7平方米)1臺、全自動濕法鋁蓋清洗機(KJSL-4ES)1臺、軋蓋機(ZG400(F))1臺、 脈動真空滅菌器(XG1.0型)1臺、干熱滅菌柜(SGM-0.8)1臺、圓盤除菌過濾器(φ298)2臺。 生產(chǎn)設備、檢驗儀器基本能夠滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理需要,生產(chǎn)設備均已安裝調(diào)試完畢,進行了相關的驗證和試生產(chǎn)。制訂了設備的使用、維護、保養(yǎng)管理文件,并按照文件規(guī)定進行記錄,對檢驗儀器定期進行了校驗,但應進一步加強對生產(chǎn)用量具的校準。 (五)物料與產(chǎn)品 該公司制訂了物料的審計、管理、取樣、檢驗、放行、貯存、運輸和處理的相關管理規(guī)程,對物料供應商進行了審計,同時對主要原輔料供應商進行了現(xiàn)場審計,建立了供應商管理檔案與合格供應商目錄,對產(chǎn)品運輸單位進行了培訓與要求。所有進廠物料根據(jù)管理文件規(guī)定進行了取樣與檢驗,檢驗合格后入庫,建立了所有物料的貨位卡和臺賬。 醫(yī)療用毒性藥品涉及到的主要原料XXX供應商已經(jīng)XXX省食品藥品監(jiān)督管理局備案,設有專庫,庫內(nèi)有保險柜儲存,雙人雙鎖管理,庫內(nèi)有24小時監(jiān)控系統(tǒng)與遠紅外報警系統(tǒng),24小時有人值守。發(fā)放由倉庫兩人、質(zhì)保兩人、車間一人到倉庫領料,放入移動手提式保險箱,送至生產(chǎn)車間,并監(jiān)督稱量。從物料進入生產(chǎn)車間至生產(chǎn)各工序全過程都有錄像監(jiān)控。 XXX注射液成品專庫儲存,雙人雙鎖管理,設有遠紅外報警系統(tǒng)。出庫必須2人持有填寫完整的出庫憑證,核對品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、檢驗合格報告單和放行單,由郵政EMS全球特快專遞、中國民航航空運輸與押運制進行運輸。 (六)驗證與確認 該公司成立了驗證小組,制定了驗證管理規(guī)程。制定了年度驗證總計劃,現(xiàn)場查閱了工藝、培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌工藝、清潔方法、過濾系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、關健設備、檢驗方法等驗證文件及記錄,但企業(yè)應加強檢驗方法的確認。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。 (七)文件管理 該公司建立了較完善的文件管理體系,制定了文件起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀的管理規(guī)程。其文件分為管理規(guī)程、技術標準、SOP及記錄,并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制記錄,驗證文件、批生產(chǎn)記錄及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察等均歸檔保存,其中批生產(chǎn)記錄與檢驗記錄按記數(shù)發(fā)放。該公司結(jié)合2010版藥典及新頒布的GMP修訂了質(zhì)量標準、標準操作規(guī)程等,現(xiàn)各崗位執(zhí)行的文件為現(xiàn)行版本,但企業(yè)應加強文件的可操作性。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、注射用XXX(批號:20111015,規(guī)格:20mg)生產(chǎn)記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。 (八)生產(chǎn)管理 該公司制定了產(chǎn)品的工藝規(guī)程、生產(chǎn)管理規(guī)程和崗位操作規(guī)程等文件,確立了產(chǎn)品批次劃分和生產(chǎn)批號編制規(guī)則,并針對不同的級別區(qū)域內(nèi)的生產(chǎn)設施和設備制訂了清潔規(guī)程,規(guī)定了清潔方法和有效期?,F(xiàn)場檢查所涉及的品種能夠按照工藝規(guī)程組織生產(chǎn),并通過省局注射劑工藝處方核查。主要工藝流程為: 1.小容量注射劑(抗腫瘤)基本工藝流程: 原輔量稱量—濃配—冷藏—過濾—精配—超濾—定容—除菌過濾—灌封—滅菌(115℃,30min)—檢漏—燈檢—貼簽—包裝入庫 2.凍干粉針劑基本工藝流程: 原輔料稱量—濃配—過濾—稀配—除菌過濾—灌裝—半壓塞—凍干、全壓塞—軋蓋—貼簽—包裝入庫 進入無菌生產(chǎn)區(qū)域人員更衣、操作過程符合規(guī)范要求;生產(chǎn)設備及器具按規(guī)定清潔、滅菌、儲存;生產(chǎn)設備及器具有明顯的狀態(tài)標識;關鍵潔凈區(qū)(B+A)、(C+A)有動態(tài)監(jiān)測沉降菌和塵埃粒子;B級區(qū)定期進行潔凈監(jiān)測;現(xiàn)場檢查能按工藝規(guī)程進行生產(chǎn),批生產(chǎn)記錄及時;半壓塞產(chǎn)品在A級層流保護下傳送,在隔離器內(nèi)使用內(nèi)置手套進行裝盤,推至凍干箱。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。 (九)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 該公司設有與質(zhì)量控制相適應的檢驗場所,配備了與生產(chǎn)相適應的檢驗儀器和設備,制定了各種管理規(guī)程,有專人負責對照品、試劑、試液、滴定液、培養(yǎng)基和檢定菌進行管理。 檢驗儀器設備和衡器量具均定期校準,儀器設備均建立了使用、維護和檢修標準操作程序。建立了物料和產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標準和檢驗操作程序,制定了物料、中間產(chǎn)品和成品的抽樣程序,由指定人員按規(guī)定程序?qū)υo料、包裝材料、標簽、說明書、中間產(chǎn)品和成品進行逐批取樣檢驗。定期監(jiān)測工藝用水質(zhì)量,純化水、注射用水按照取樣規(guī)則進行監(jiān)測,按程序?qū)ζ睢⒆兏?、超標?shù)據(jù)進行調(diào)查處理,對成品進行了持續(xù)穩(wěn)定性考察,并對試驗數(shù)據(jù)進行了評估,進行了方法學確認;開展了產(chǎn)品質(zhì)量回顧。 質(zhì)量保證部共有30人,其中QA9人,QC21人,均經(jīng)培訓后上崗,檢驗設備能夠滿足所生產(chǎn)品種的質(zhì)量控制要求,人員相對穩(wěn)定,能夠勝任所從事的崗位要求。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、取樣操作規(guī)程應當詳細規(guī)定取樣器具(第222條)。 2、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內(nèi)容不全(第226條)。 3、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數(shù)量(第227條)。 4、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。 (十)委托生產(chǎn)與委托檢驗 委托檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目為銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目為重金屬及有害元素(鉛、鎘、砷、汞、銅),以上兩項受托方為:XXX(附協(xié)議復印件)。 (十一)產(chǎn)品發(fā)運與召回 該公司建立了產(chǎn)品發(fā)運、退貨和召回管理規(guī)程,制定了用戶投訴處理程序,涉及產(chǎn)品質(zhì)量的投訴由質(zhì)量管理部門負責處理。該公司召回產(chǎn)品過程管理符合規(guī)范要求。 發(fā)現(xiàn)的問題: 1、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。 (十二)自檢 該公司自檢管理程序和記錄較完善,并由質(zhì)量管理部門牽頭、由自檢責任人制定自檢計劃,組織相關部門和人員進行自檢,檢查完畢后,出具不符合項報告及整改措施計劃,整改情況由QA人員進行跟蹤,定期對全年的自檢情況進行總結(jié)和評價。 (十三)結(jié)論 該公司組織機構(gòu)基本健全,生產(chǎn)廠房布局合理,凈化級別符合要求,生產(chǎn)設備和檢測儀器能夠滿足生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要,建立了文件管理體系,對廠房、設施、關鍵生產(chǎn)設備、清潔方法、生產(chǎn)工藝進行了驗證,人員素質(zhì)較高,人員較穩(wěn)定,對員工進行了培訓。該公司小容量注射劑(抗腫瘤)為專用生產(chǎn)線,避免了交叉污染,采用115℃30min滅菌工藝,F(xiàn)0=8,質(zhì)量可控。該公司對注射用XXX等凍干粉針劑產(chǎn)品進行了生產(chǎn)過程風險評估,采取了相應措施進行管理,對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進行控制。 現(xiàn)場檢查未發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷和主要缺陷,發(fā)現(xiàn)一般缺陷10項,經(jīng)討論,檢查組認為:XXX藥業(yè)有限公司符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)的要求,建議中心在企業(yè)完成整改后予以通過。 |
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一般缺陷:10項 1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。 2、現(xiàn)場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。 3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。 4、注射用XXX(批號:20111015,規(guī)格:20mg)生產(chǎn)記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。 5、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。 6、取樣操作規(guī)程應當詳細規(guī)定取樣器具(第222條)。 7、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內(nèi)容不全(第226條)。 8、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數(shù)量(第227條)。 9、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。 10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。 |
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需要說明的其他問題: 委托檢驗:注射用XXX中輔料維生素C委托檢驗項目為銅、鐵;XXX注射液中原料XXX委托檢驗項目為重金屬及有害元素(鉛、鎘、砷、汞、銅),以上兩項受托方為:XXX(附協(xié)議復印件)。 |
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組 員 簽 字 |
觀察員簽字 |
中心人員簽字 |
組長簽字 |
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年 月 日 |
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說明: 1. 表中空間不足,可附頁。 2. 此表簽字復印件無效。
藥品GMP認證現(xiàn)場檢查不合格項目情況
企業(yè)名稱 |
XXX藥業(yè)有限公司 |
認證范圍 |
小容量注射劑(抗腫瘤)、凍干粉針劑 |
一般缺陷:10項 1、儲運部門培訓未定期進行效果評價,個別員工培訓效果不好(第26條)。 2、現(xiàn)場檢查時凍干粉針劑車間稀配間相對濕度顯示為20%(第42條)。 3、清潔驗證時所采用的殘留檢測方法應增加檢出限的檢查(第143條)。 4、注射用XXX(批號:20111015,規(guī)格:20mg)生產(chǎn)記錄中鋁蓋、膠塞清洗、滅菌記錄歸檔不全,凍干曲線記錄無簽名 (第175條) 。 5、凍干粉針劑灌封間所用隔離用手套應進行必要的檢漏試驗(附錄16條)。 6、取樣操作規(guī)程應當詳細規(guī)定取樣器具(第222條)。 7、檢驗所需的黑曲霉保存記錄內(nèi)容不全(第226條)。 8、對照品血清白蛋白(牛)未標識制備日期及數(shù)量(第227條)。 9、凍干稀配間,相對濕度為20%,未及時做偏差評估(第249條)。 10、一樓毒性藥品原料庫存放召回藥品(XXX注射液)(第303條)。 |
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質(zhì)量控制負責人簽字: 年 月 日 |
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檢查組全體人員簽字:
年 月 日 |
說明: 1. 表中空間不足,可附頁。 2. 此表簽字復印件無效。
原文來源:http://m.nvtransports.com/ 黃貞民-13570963007
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